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  • ballbet贝博官网下载是人体内具有自我更新和多向分化潜能的原始细胞(ballbet贝博官网下载在一定的条件下能够诱导分化成神经细胞、肝脏细胞、心肌细胞等构成人体的220多种功能细胞)。

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    “科普丨间充质ballbet贝博官网下载在肾损伤修复中的作用

    2018-02-02 来源: 分享
           综观全球,肾功能衰竭是最主要的健康问题之一,它具有较高的发生率和病死率。虽然在过去几年里 肾移植治疗已取得显著进展,但供体的严重缺乏以及移植后出现的免疫排斥问题直都很难取得实质性突破。因此,寻求有效的治疗方法是肾脏疾病研究的重点。

     

    ballbet贝博官网下载生物学的快速发展为终末期肾病的治疗带来了希望。由于间充质ballbet贝博官网下载本身不会转分化为恶性细胞,且在应用时也不存在伦理学争议,因此,其最有可能被应用于细胞治疗。它不仅在急性肾损伤模型治疗中显示出了有效作用,而且在治疗慢性肾疾病中也起到了一定作用。

     

     

    什么是间充质ballbet贝博官网下载?

    间充质ballbet贝博官网下载 (mesenchymalstem cells,MSCs)最早于1976年在Friedenstein等的报道中被提到,当时被称作成骨前体细胞,因其具备分化为各种间充质系细胞的潜能,所以后来被Caplan定义为MSCs。MSCs在体内由于所定居的组织、微环境中的细胞因子和生长因子等各种调控物质的不同,可向不同的谱系分化,不仅可分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞和肌细胞等,还可以跨胚层分化。在体外,MSCs可通过特定的分化体系被诱导分化为胰岛细胞、肌细胞、ballbet贝博官网下载、软骨细胞、脂肪细胞、内皮细胞、上皮细胞、骨髓基质细胞、神经细胞、肌肉细胞、心肌细胞、肌腱细胞、肝细胞样细胞、肾实质细胞、骨细胞和造血支持间质细胞等3个胚层细胞,在大量传代后MSCs仍保持这种多向分化的潜能。此外,MSCs具有很强大的自我更新能力,在分化过程中同样可以保持分裂能力。MSCs还具有多种免疫调节功能,它们在体外能够抑制免疫细胞的活化和增殖。MSCs具有这种免疫抑制作用的原因在于其不依赖于主要组织相容性复合物,而是通过细胞膜间的联系和释放可溶性因子来实现对免疫细胞的影响。

     

    外源性MSCs诱导肾保护作用的机制

    研究表明,体内注入了体外扩增的MSCs后 能对急性肾损伤产生保护作用并能加速肾功能的恢复。此外,外源性MSCs亦能有效治疗慢性肾病。MSCs有一个特性,它们能够优先归巢到组织损伤区域或者炎症位点。研究显示,静脉内注射的MSCs能够迁移到急性和慢性肾损伤模型动物的肾小球、肾间质、小管周围血管和肾小管。

     

    目前,外源性MSCs归巢到损伤动物炎症位点的分子机制还不是完全清楚。不过,趋化因子在炎症部位募集的增多很有可能是引导MSCs迁移的重要原因,此外,外源性MSCs的这种定向迁移和归巢方式与炎症部位趋化因子受体表达特征有关。近来有研究证实,基质衍生因子-1、血小板衍生生长因子和CD44很有可能是调节MSCs归巢的候选对象,这是因为它们相应的受体会在肾损伤后表达上调。但归巢对于MSCs的治疗作用不是绝对必需的,表明MSCs分泌的多种因子的全身性募集才是充分诱导保护效应的主要原因。

     

    肾损伤后,外源性MSCs可通过以下几种机制引导肾脏恢复:

    ①MSCs移入和分化为宿主组织或器官;

    ②与现存的宿主细胞治疗性地融合为一体;

    ③MSCs自分泌和/或旁分泌信号的释放;

    ④通过使患者本身固有的ballbet贝博官网下载再生来刺激其内源性修复。这些机制虽然在肾脏方面已经有了不同程度的研究,但其详细机制仍不清楚。

     

    1)MSCs移入(ballbet贝博官网下载与宿主组织细胞合并)和分化为宿主组织或器官

    由于肾单位是由胚胎的中胚层分化而来,而MSCs又源自中胚层,因此外源性MSCs是用作肾损伤修复的较好选择。许多证据显示外源性MSCs能够移入受损的肾脏。Yokoo等直接将骨髓MSCs注射 到肾脏中,随之,MSCs能整合到肾的多个部位,包括肾小球、肾小管和肾间质。Morigi和Herrera等也证实了MSCs能够整合到损伤的肾小管,并且认为在氯氨铂和甘油诱导的急性肾损伤的情况下,外源性骨髓MSCs能够分化为肾脏上皮细胞。Wong等在抗肾小球系膜抗体诱导的肾小球肾炎动物模型中,人的MSCs能聚集到肾小球并转化为肾小球系膜细胞。另外,马来西亚的一些研究者发现,人的骨髓MSCs在裸鼠肾小球性肾病的微环境下可以分化为肾系膜细胞。然而,也有一些研究显示,外源性MSCs对肾损伤的修复作用比较小或者不与肾小管整合。这种偏差可能是分析方法和损伤模型不同所造成的。

     

    2)与机体现存的肾脏细胞治疗性地融合为一体

    一些研究证实,MSCs与现有宿主细胞可以自主融合,这能够解释骨髓来源ballbet贝博官网下载生成非造血谱系的能力。骨髓来源MSCs 能够与肝细胞、心肌细胞和浦肯野细胞融合,从而产生杂合的基因型和表型。多种不同的非造血和中胚层细胞类型可能起源于ballbet贝博官网下载与谱系细胞的融合。Held等报道在慢性肾损伤和持续基因选择情况下,可以诱导骨髓源性ballbet贝博官网下载或MSCs与肾小管细胞融合,以此来恢复肾功能。但目前肾损伤模型中的细胞融合作用以及ballbet贝博官网下载的治疗作用,仍然不完全清楚,有待进一步研究。

     

    3)MSCs自分泌和/或旁分泌信号的释放

    MsCs除了可能通过分化和/或细胞融合直接重新填充肾单位,还可能是通过释放自分泌和/或旁分泌因子,从而在肾恢复过程中发挥重要作用。分泌因子包括生长因子、细胞因子、促有丝分裂因子、抗凋亡因子、抗炎症因子和血管发生因子等。T6gel等证实,在局部缺血/再灌注肾损伤模型中,血管内皮生长因子 (vascular endothelialgrowth factor,VEGF)是MSCs诱导保护效应的最重要因子。Imberti等报道胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowth factor-1,IGF-1)有助于肾小管细胞的修复。Kunter等也证实机体注入MSCs后通过增加产生VEGF和肿瘤生长因子-1(tumorgrowth factor-1,TGF-1)来加快肾小球肾炎情况下肾小球的治愈。但有些体外和体内动物研究显示,MSCs所提供的功能改善和损伤弱化可以被来源于ballbet贝博官网下载的无细胞条件培养基所复制。所以,MSCs的这种修复作用仍不明确,有待进一步研究验证。

     

    4)通过再生患者固有ballbet贝博官网下载从而刺激内源性修复

    研究表明,大多数肾小管上皮细胞增殖来自宿主而非外源性MSCs,说明外源性MSCs能补救患者本身细胞的存活或者活化其固有的MSCs。近来有研究显示,内源性ballbet贝博官网下载样种群存在于成体肾。肾来源的固有ballbet贝博官网下载显示出多能的分化能力并且能生成成熟的肾小管上皮细胞,在急性肾损伤模型中对肾小管的再生有着重要作用。自身ballbet贝博官网下载所拥有的肝细胞生长因子 (hepatocytegrowthfactor,HGF)受体和 IGF-1受体会被外源性MSCs释放的HGF和 IGF-1所激活。Bus-solati等证实外源性MSCs旁分泌活性能激发内源性肾ballbet贝博官网下载种群,使细胞恢复和肾损伤修复。但MSCs这种诱导肾保护的确切机制仍不是完全清楚,也有待进一步研究。

     

    MSCs在泌尿外科学中的应用

    许多急性肾损伤病理学模型研究显示,在啮齿类动物中,外源性MSCs能够归巢到损伤肾并能加速肾的修复。Morigi等证实了外源性人MSCs在氯氨铂诱导的急性肾损伤鼠模型中能减轻近端肾小管上皮细胞损伤,改善肾功能障碍和降低鼠的发病率和死亡率。有研究报道,开放心脏外科手术患者的一期临床试验结果初步显示,同种异体MSCs可治疗术后高风险的急性肾损伤。MSCs对于慢性肾疾患的治疗潜力日益凸显。有报道,MSCs在5/6肾切除所诱导的慢性肾损伤鼠模型中具有促修复作用。Semeclo证实了MSCs具有改善肾功能和减轻肾纤维化的作用,据此推测这可能与免疫反应调节和增强抗纤维化分子表达有关。Ezquer等报道在链脲霉素诱导的1型糖尿病鼠模型中,静脉注射MSCs后能改善其高血糖症、糖尿和蛋白尿,并阻止肾小球和胰岛的组织学恶化。

     

    梗阻性肾病是导致成年人和儿童肾损伤的一个主要原因。近来有报道,在单侧输尿管梗阻鼠模型中,由人动脉获得的MSCs在移植入肾组织后至少保持4周活力,并且能阻止梗阻所诱导的上皮间充质细胞跃迁和小管间质性纤维化。

     

    此外,MSCs免疫抑制作用为细胞治疗移植后排斥反应提供了新的希望。Crop等证实供体获得的MSCs能抑制肾移植的同种异体反应。

     

    多数研究提示,外源性MSCs的注入能改善肾损伤和加速肾修复。尽管MSCs诱导肾保护作用的确切机制及其长期有效性和安全性仍不清楚,但可以肯定,以MSCs为基础的治疗,将会成为肾脏疾病治疗方面最有发展前景的策略之一,且对改善肾病患者的生活质量具有重要意义。

     

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