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    “Nature重大突破!用CAR-T细胞治疗衰老!

    2020-06-24 来源: 分享
     
    衰老是细胞老化的一个标志,并导致许多疾病。一种使免疫细胞靶向衰老细胞的新方法可能提供更好的治疗选择。
     
    衰老是细胞应激反应的一种形式。在某些情况下,它可能是有害的,人们正在努力开发针对衰老细胞的疗法。在《自然》(Nature)杂志上,Amor等人描述了一种选择性去除小鼠衰老细胞的方法。
     
    进入衰老会使细胞周期稳定停止,防止衰老、受损或癌前细胞分裂。衰老细胞分泌一种复杂的鸡尾酒因子,驱动称为衰老相关分泌表型(SASP)的反应。这样可以招募免疫系统中的T细胞和NK细胞,促进衰老细胞的清除。在这些条件下,衰老是暂时的,这对生物体有利。

     
    图片来源:Nature
     
    然而,当衰老细胞逗留时,它们会促进慢性炎症,导致与年龄相关的疾病,如动脉粥样硬化、癌症和纤维化(一种组织瘢痕)。因此,消除衰老细胞已成为一种有前途的治疗策略。在小鼠体内的研究中,消除衰老细胞可以改善许多疾病的结果,并延长寿命。一种针对衰老细胞的可能方法是使用选择性杀死它们的药物,称为senolytic药物。Amor和他的同事们采用了不同的方法,他们受到免疫细胞在正常情况下参与消除衰老细胞的启发。
     
    作者采用了一种目前用于抗癌治疗的技术。在这种疗法中,T细胞从个体中移除,在回输之前,对其进行操作,以增强其针对癌细胞的能力。这种细胞被称为CAR T细胞,因为它们被设计成表达所谓的嵌合抗原受体(CAR)。CAR的设计目的是识别并结合存在于癌细胞表面的一种称为抗原的蛋白质的特定片段。如果这种相互作用发生,T细胞就会被激活并杀死肿瘤细胞。识别只在肿瘤细胞上表达的抗原是一个关键的挑战,因为CAR T细胞杀死健康细胞可能导致严重的副作用。
     
    为了找到针对衰老细胞的抗原,Amor和同事分析了衰老的人和小鼠细胞中发现的跨膜蛋白的表达。八个最有希望的候选之一是尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR)。对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行的检查显示,uPAR要么未被检测到,要么在人体的大部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中以低水平存在。然而,Amor和同事发现uPAR在体内和体外衰老细胞中都有高表达。有趣的是,缺乏跨膜区域的一种可溶性uPAR (suPAR)是SASP反应期间分泌的一种成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的标志,包括糖尿病和肾病,衰老在这些疾病中起作用。
     
    在确定uPAR作为衰老细胞的普遍标志后,Amor和他的同事设计了靶向uPAR的CAR T细胞。鉴于癌变前的细胞(那些可能在成为癌细胞)出现衰老以及很多抗癌治疗导致肿瘤细胞进入衰老来阻止他们的分裂,作者调查了这些CAR T细胞是否可以有效治疗癌症。他们报告说,以uPAR为靶点的CAR T细胞治疗可以消除小鼠肝癌和肺癌模型中衰老的前恶性和恶性细胞。已经有人提出,通过后续针对衰老细胞的治疗,抗癌疗法可能会得到改善。Amor和他的同事在小鼠身上的研究证实了这种使用具有senolytic CAR T细胞的方法提高了抗癌治疗的有效性。
     
    使用senolytic CAR - T细胞的部分吸引力在于其治疗衰老涉及的许多疾病的潜力。事实上,Amor和他的同事证明,如果小鼠接受senolytic CAR T细胞治疗,可以改善非酒精性脂肪性肝炎(一种严重的脂肪肝)动物模型的肝纤维化结果。
     
    Navitoclax是一种广泛应用于临床前研究的senolytic药物,其毒性会限制其使用。这促使人们努力识别新的senolytic药物和其他靶向衰老细胞的方法。Amor等人认为,使用senolytic CAR T细胞可以消除一些与senolytic药物相关的副作用和有限的有效性。然而,这些细胞也不一定没有问题。CAR - T细胞治疗使用的一个常见并发症是一种叫做细胞因子释放综合征(也称为细胞因子风暴)的情况,在这种情况下,强烈的T细胞反应会引起发烧,影响血压和呼吸。尽管作者观察到高剂量的senolytic CAR - T细胞确实会引起细胞因子释放综合征,减少剂量避免了这个问题,同时保留了治疗的潜力。
     
    图片来源:Nature
     
    CAR - T细胞用于抗癌治疗还有其他局限性。随着癌细胞的分裂,这些细胞需要长期的活性来控制肿瘤的生长。当针对衰老细胞时,这个问题可能不值得关注,因为它们不会增殖。然而,许多实体肿瘤(那些不是由血细胞产生的)与免疫抑制组织微环境有关,这可能导致CAR - T细胞进入一种被称为衰竭的功能失调状态。衰老细胞可以在肿瘤形成过程中培养免疫抑制的微环境。虽然作者在他们的研究中没有观察到衰老介导的免疫抑制,但这可能是该方法的缺点。我们需要进一步了解衰老细胞是如何干扰免疫系统功能的。
     
    senolytic CAR - T细胞能用于治疗患者吗?在临床中使用这种细胞是昂贵的,所以考虑这种方法的标准应该谨慎选择。同样重要的是,确定针对人类uPAR的CAR T细胞是否像Amor和同事使用的针对小鼠uPAR的CAR T细胞一样安全有效。另外,也许这种方法可以通过使用senolytic CAR - T细胞来改进,这些细胞以衰老细胞表面发现的其他蛋白质为靶点,如DPP4和氧化波形蛋白。在绘制人类的单细胞基因表达图谱方面取得的巨大进展可能会揭示用于senolytic CAR - T细胞设计的进一步目标。利用CAR - T细胞靶向衰老细胞,合并两种有前景的治疗策略,可能是对付某些疾病的强大组合。(生物谷Bioon.com)
     
    参考资料:
    CAR T cells beyond cancer:Targeting senescence-related diseases
    T cells engineered to target senescence .
    Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies, Nature (2020). DOI:10.1038/s41586-020-2403-9, www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9

     

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